Situé dans un monde semblable à celui de la Terre dans le milieu du XXème siècle, Strike Witches raconte l'histoire d'une lutte pour la sauvegarde du monde, contre un dangereux ennemi nommé les Neuroi. Celui ci a entamé une invasion d'une ampleur sans précédent sur les territoires de l'Europe, en 1939.
Cette force ennemie énigmatique est apparu fréquemment et sans préavis, de nombreux fois à travers le monde et à travers l'histoire. Les armes des Neuroi utilisent la diffusion d'une miasme corrosive. Non seulement les humains normaux n'ont aucune défense contre ce miasme, mais le restes des terres touchées par celle-ci est utilisé par les Neuroi comme nouvelle arme. Comme ce miasme semble incapable de se propager à travers de grandes étendues d'eau, celles ci furent désignées comme domaines pour les principales lignes de défense.
Pour protéger le monde de cette menace, les forces alliées furent obligées d'établir une nouvelle stratégie, car aucune arme conventionnelle n'arrivait à vaincre une de ces entités. C'est ainsi que naquis les Strike Witches.
Les jeunes femmes ayant un potentiel magique élevé, ou plus souvent appellés Sorcière, furent recrutées dans les forces armées du monde pour lutter contre cet énigmatique adversaire.
Afin d'exploiter au maximum leur potentiel lors des bataille, chaque membre d'une escadron de Witch, utilise une machine unique fixée sur ses jambes : l'Unité Striker (the Striker Unit).
En effet, grâce à cet appareil, les Sorcières acquièrent la capacité de voler et leur potentiel magique est exploité de sorte qu'il leur donne la force d'utiliser des armes beaucoup trop lourdes et puissantes, pour une personne normale.
Elles peuvent également grâce à cette unité créer un bouclier pour se protéger des miasmes des Neuroi, mais également des armes à projectiles classique.
Tout cela font d'elles le premier atout de l'humanité dans cette guerre. C'est en particulier le cas de la 501ème Joint Fighter Wing "Strike Witches", une escadron d'élite assignée à la protection de plusieures régions au cours de leur missions. C'est sur cet escadron que l'anime ce centre.
